病因
1.物理、化学因素 长期接触苯及其衍生物、有机磷、农药、汽油、砷、汞以及各种电离辐射,如X线、放射性核素、核污染、核泄漏等均可影响骨髓的造血功能,受损的程度取决于该物质的剂量、种类、强度和造血组织受损的范围、时间长短和机体本身的状态,妊娠妇女对这些物理、化学因素往往表现出较强的敏感性。
2.药物因素 据报道几乎50%的
再生障碍性贫血病人发病与药物有关,在药物引起的血液病中以
再生障碍性贫血发病率最高,病情最为严重,病死率在50%左右,而且停药后常需几个月,甚至数年才能恢复。药物可能直接抑制了骨髓的造血功能,也可能由于敏感而发生了意外的特应性反应。1968~1973年WHO调查结果显示,引起
再生障碍性贫血的主要药物有9种:即保泰松、羟基保泰松、氯霉素、吲哚美辛(消炎痛)、sodiumoaurothiomate、甲氧苄啶(甲氧苄氨嘧啶)、磺胺甲唑、苯妥英钠、别嘌醇和氯磺丙脲等。这些药物使妊娠妇女发病的资料,尚缺乏详细报道。
3.感染因素 各种急慢性感染包括细菌性、寄生虫及病毒感染等。关于肝炎后
再生障碍性贫血的问题,自1955年首次报道以来,不断有文献论及。研究资料表明,
再生障碍性贫血多发生在肝炎好转或痊愈阶段,常见于甲肝,也可见于
乙肝或丙肝。妊娠期间的生理变化也可能使
再生障碍性贫血病情加重,造成不良的预后;也可能与病毒干扰了肝细胞核蛋白合成,使之不能分化为成熟细胞有关。
4.其他因素 部分
再生障碍性贫血病人与免疫机制存在一定关系。有的与遗传因素有关。如遗传性再生不良性贫血(fanconi anemia)是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病,除骨髓增生不良而外,可伴有多种先天性畸形和
染色体异常。
发病机制
发病机制:
再障的主要发病环节在于异常免疫反应,造血干细胞数量减少和(或)功能异常,支持造血的微环境缺陷亦介入了
再障的发生发展过程。
1.异常免疫反应损伤造血干/祖细胞 多种研究表明,T淋巴细胞数量及功能的异常及其所造成细胞因子的分泌失调与
再障,尤其重型
再障发病密切相关,表现临床上有些患者为做骨髓移植,先用药物抑制免疫,用药后,未输骨髓前患者的造血功能即恢复;急性
再障可对多种免疫抑制剂如抗淋巴细胞球蛋白、环孢素等的治疗有效。在
再障患者尤其SAA骨髓和外周血的CD8
T淋巴细胞集落增高,T淋巴细胞数增加,其亚群CD3
、CD
T淋巴细胞比例增高,而CD4
T淋巴细胞减少,CD4
/CD8
比值降低,T淋巴细胞处于激活状态,免疫介导的
再障患者有特异的,针对某些特定抗原的寡克隆T淋巴细胞的增殖,结果异常的T淋巴细胞可直接抑制骨髓细胞的生长;或分泌多种造血负调控因子,如IL-2、巨噬细胞炎症蛋白(MIP)-1a、肿瘤坏死因子α、γ干扰素可抑制造血干/祖细胞造血;另外,负性造血调控因子如肿瘤坏死因子。α、γ干扰素产生过多可上调Fas及Fas-L途径的凋亡,使骨髓CD34
细胞大量凋亡也是导致造血功能衰竭的重要原因。
2.造血干细胞减少或缺陷 大量实验研究证实造血干细胞缺乏或有缺陷是
再障的主要发病机制之一。
再障患者骨髓CD34
细胞明显减少;用培养的方法证明其骨髓和血中粒-单核细胞集落生成单位(CFU-GM)、红细胞集落生成单位(CFU-E)、巨核细胞集落生成单位(CFU-Meg)都减少。同基因造血干细胞移植成功,正常造血功能很快恢复,均证实
再障时干细胞的缺乏。
3.造血微环境的缺陷 造血微环境是指造血组织中支持造血的结构成分,造血细胞是在基质细胞形成的网状支架中增殖和分化。体外实验显示
再障患者骨髓基质细胞培养成纤维细胞集落生成单位(CFU-F)也减少;临床上也有因输入同基因骨髓不能恢复造血功能的患者,也说明这些患者的病变不在干细胞。
临床表现
临床表现:
1.贫血 一般为进行性贫血,主要是骨髓造血功能衰竭所致,少数病人可能存在无效性红细胞生成现象,即骨髓尚有一定的造血功能,但生成的幼红细胞从骨髓释放到周围血之前已被破坏。
2.出血 主要因血小板生成障碍所致,可发生在皮肤、牙龈、鼻、胎盘、消化道等各内脏器官和颅脑部。
3.感染 产后的出血和创伤很容易发生产道或全身性感染。主要因粒细胞和单核细胞减少,机体的防御功能下降所致,此外也和γ-球蛋白减少和淋巴组织萎缩有关。产后感染是造成
再生障碍性贫血孕产妇死亡的主要原因。
鉴别诊断
鉴别诊断:
1.
阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH) PNH是以慢性血管内溶血为主的贫血,主要表现为贫血、出血及感染较少。血象可呈全贫,但网织红细胞增多,骨髓增生活跃,以红系增生为主。尿含铁血黄素试验(Rous试验)、酸溶血试验(Ham试验)及蛇毒因子溶血试验均呈阳性,CD55及CD59阴性细胞明显增多(>10%)可确诊。
2.骨髓增生异常综合征(MDS)中的难治性贫血(RA) 可有全血细胞减少(或1系或2系细胞减少)。但骨髓增生活跃,呈现典型的病态造血及染色体改变,巨核细胞不减少。
3.低增生性急性白血病 可表现为全血细胞减少,外周血涂片中见不到原始细胞,骨髓有时亦会增生减低,很易诊断为
再生障碍性贫血。但经多部位穿刺及骨髓中找到原始细胞可资鉴别。
4.急性造血停滞 可表现为血象全贫。发病较急,往往有明确的诱因,骨髓可呈增生活跃,仅2系或2系减少,巨核细胞不缺,病因去除后可自行缓解。
治疗
治疗:
1.妊娠期贫血治疗见图1。
2.分娩期尽量经阴道分娩,缩短第2产程,防止第2产程用力过度,造成脑等重要脏器出血或胎儿颅内出血。可适当助产,防止产伤,产后仔细检查软产道,认真缝合伤口,防止产道血肿形成。有产科手术指征者行剖宫产术时一并将子宫切除为宜,以免引起产后出血及产褥感染。
3.产褥期继续支持疗法:应用宫缩剂加强宫缩,预防产后出血;应用广谱抗生素预防感染。
对妊娠合并贫血的总结见图2。
预后
预后:关于
再生障碍性贫血和妊娠的关系,目前大多数学者认为:妊娠不是
再生障碍性贫血的病因,不诱发或促进
再生障碍性贫血的发生,妊娠合并再生障碍性贫血往往是两者在妊娠时的偶合,或者有的病人妊娠前就已发病,妊娠以后病情加重才被认识而诊断。因此,不是所有
再生障碍性贫血病人必须终止妊娠。但是,大量临床资料表明:
再生障碍性贫血对妊娠可造成种种不利影响;妊娠合并再生障碍性贫血时,妊娠期高血压疾病发生率高且发病早,病情重,容易发生心衰和
胎盘早剥,容易发生流产、
早产、
胎死宫内、
胎儿生长受限等。
产后出血和感染率发生率高,是妊娠合并再生障碍性贫血孕产妇死亡的主要原因。
如果妊娠后血红蛋白<60g/L,妊娠早期应在充分准备的条件下住院人工流产。如果已到妊娠中期,由于引产的出血和感染的危险比自然分娩要大,且终止妊娠并不能减少
再生障碍性贫血孕产妇的死亡率,因此可在积极支持疗法的同时继续妊娠。但是对于急性
再生障碍性贫血治疗效果不佳,尤其造血细胞严重减少,出现母儿并发症,严重威胁母儿生命者,亦应考虑终止妊娠。对于继续妊娠的病人应和血液科医师密切配合。制订周密的治疗方案。必要时住院详细观察和治疗。接受严格系统的围生期保健。积极防治妊娠并发症。妊娠足月以后,如无产科指征,应尽量阴道分娩,减少手术产,最好实行计划分娩;在宫颈成熟以后,经过输全血或成分血,血红蛋白达到80g/L左右,血小板达到20×10
9/L(2万)以上,在准备足够新鲜血的情况下促分娩发动。分娩时尽量避免组织损伤,仔细检查并完善缝合伤口。产后及时地使用宫缩剂,加速胎盘剥离和排出。有效地促进子宫收缩,减少
产后出血。临床产后常规使用抗生素预防感染。在产褥期更应密切观察有无感染的临床表现,继续以抗生素,辅以适当的促进子宫复旧的中药治疗。有人主张,如有产科指征必须行剖宫产时,可将子宫切除,以免术后出现严重的出血和感染。吴静等(1996)年报道,对妊娠合并再生障碍性贫血的病人,严格把好围生期保健关,妊娠分娩关和新生儿护理关,可明显改善母儿预后。
一般认为,孕期血红蛋白>60g/L对胎儿影响不大。分娩后能存活的新生儿,一般血象正常,极少发生
再障。血红蛋白≤60g/L者可导致流产、
早产、
胎儿生长受限、死胎及死产。
再障的预后与其类型有关。重型和非常重型AA治疗困难,死亡率高,急性
再障多于发病1年内死亡,颅内出血和严重感染是最常见死因。慢性
再障经积极治疗后有30%~50%的患者可以治愈。